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前言

前列腺癌（PC）是我國發(fā)病率最高的男性生殖系統(tǒng)腫瘤，2022年新發(fā)超過13萬例。90%以上的前列腺癌組織學(xué)亞型為腺泡腺癌（AAC）；在不常見亞型中，導(dǎo)管腺癌（DAC）相對常見，且常與AAC共存。錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）在PC中頻率不高，在0.7%至5%之間，更常見于DAC，大部分由體系或胚系突變導(dǎo)致MSH2/MSH6表達(dá)缺失。MLH1表觀遺傳沉默在PC中較為少見，拷貝數(shù)缺失更為罕見。近期，飛朔生物、朔幸醫(yī)學(xué)與合作伙伴報(bào)道了一例MLH1拷貝數(shù)缺失，伴有MSI-H和BRCA2突變的DAC患者，文章發(fā)表于期刊INT CANCER CONF J上。

早期研究

約翰霍普金斯大學(xué)的研究者報(bào)道了兩例dMMR的PC患者，使用基于標(biāo)準(zhǔn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法的MSI分析系統(tǒng)（Promega）檢測均為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS），但是高通量測序（NGS）顯示MSI-H。兩例患者林奇綜合征（LS）胚系檢測陰性，靶向或全外顯子組測序（WES）顯示腫瘤突變負(fù)荷（TMB）升高。MLH1無致病性單核苷酸突變（SNV）或插入缺失（indel），MLH1啟動(dòng)子亦未高度甲基化?？截悢?shù)分析證實(shí)一例患者M(jìn)LH1雙等位基因丟失，另一例單等位基因丟失。第二例患者接受帕博利珠單抗單藥治療，表現(xiàn)出前列腺特異性抗原（PSA）水平短期降低。

案例報(bào)道

一例72歲的男性主訴尿潴留4年以上，無腫瘤家族史和腫瘤病史。PSA水平為3.95 ng/ml。超聲顯示前列腺增大，尺寸為6.2×6.9×7.6 cm，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）進(jìn)一步證實(shí)前列腺異型增生。穿刺活檢顯示低分化癌，免疫組化（IHC）CK、P504S、p16（1+）、p53（30%）、KI-67（60%）陽性?；颊呓邮軝C(jī)器人輔助下腹腔鏡PC根治性切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃。組織病理學(xué)支持低分化DAC合并AAC（Gleason 5+4），浸潤精囊和尿道，并有一個(gè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

腫瘤NGS檢測（飛朔生物腫瘤全景基因檢測）顯示TMB升高（34.71個(gè)突變/Mb），94.12%（32/34）的微衛(wèi)星位點(diǎn)不穩(wěn)定，MLH1雙等位基因丟失（拷貝數(shù)為0.16），未發(fā)現(xiàn)4個(gè)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因存在致病突變。IHC證實(shí)MLH1和PMS2表達(dá)完全缺失。此外，NGS發(fā)現(xiàn)了位于BRCA2基因串聯(lián)重復(fù)序列區(qū)域（7 nt）的單核苷酸缺失導(dǎo)致的體系移碼突變（c.8940del，p.E2981Kfs*7），豐度為41.84%。

同源重組修復(fù)缺陷（HRD）檢測（飛朔生物HRD檢測）顯示基因組不穩(wěn)定性評分（GIS）為24分，低于42分的閾值，提示BRCA2突變可能是MSI-H高突變驅(qū)動(dòng)的乘客突變。

IHC顯示MLH1和PMS2表達(dá)完全缺失

BRCA2基因串聯(lián)重復(fù)序列區(qū)域的移碼突變（c.8940del）

在綜合考慮了MSI-H、TMB-H和HRD狀態(tài)之后，患者最終接受了戈舍瑞林（每3個(gè)月10.8 mg）雄激素剝奪治療（ADT）和替雷利珠單抗（每3周200 mg）治療。在一年的隨訪期中，PSA水平低于0.01 ng/ml，盆腔核磁共振（MRI）顯示無異常。

總結(jié)

MLH1拷貝數(shù)丟失在dMMR腫瘤中非常罕見，據(jù)我們所知這是全球第三例，也是國內(nèi)報(bào)道的第一例因MLH1拷貝數(shù)丟失導(dǎo)致的PC患者。根據(jù)我們和其他研究者的報(bào)道，dMMR的PC患者PSA水平較低。值得關(guān)注的是，常規(guī)NGS檢測可能無法檢測到MMR基因結(jié)構(gòu)變異。在本案例中，我們進(jìn)行了全面的NGS分析，包括TMB、MSI和拷貝數(shù)變化（CNV）。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務(wù)，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)

[1] Int Cancer Conf J. 2024 Oct 24;14(1):46-49.

[2] JCO Precis Oncol. 2023 May:7:e2200611.