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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是成人最常見和最具侵襲性的惡性原發(fā)性腦腫瘤。其侵略性部分歸因于其深度侵入的邊緣，其分子和細(xì)胞的異質(zhì)性，以及獨(dú)特耐受的起源部位——大腦。免疫抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和GBM微環(huán)境是產(chǎn)生有效和持久抗腫瘤反應(yīng)的重要障礙，這一點(diǎn)已由該腫瘤的治療反應(yīng)率降低和復(fù)發(fā)概率高所證實(shí)。免疫療法已經(jīng)徹底改變了許多癌癥患者的預(yù)后，并可能為GBM患者開辟新的途徑。目前一系列免疫治療策略正在GBM患者中進(jìn)行測試，這些策略同時(shí)針對先天免疫和適應(yīng)性免疫。

免疫激活和中樞神經(jīng)系統(tǒng)特權(quán)

在攝取自身或外來(包括腫瘤)抗原后，樹突細(xì)胞通過傳入淋巴管(LVs)從組織部位遷移到伴隨的引流淋巴結(jié)(LN)。一旦進(jìn)入淋巴細(xì)胞層，這些攜帶抗原的樹突狀細(xì)胞將通過主要組織相容性ⅰ型(MHCⅰ型)或MHCⅱ型(MHC II)復(fù)合體呈遞給幼稚T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)?；诳乖念愋?、在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的共刺激分子的水平、以及在引發(fā)時(shí)存在的細(xì)胞因子信號的環(huán)境，將引發(fā)耐受性或免疫原性T細(xì)胞反應(yīng)^[1]。一旦被激活，這些T細(xì)胞將擴(kuò)增，然后再循環(huán)回到組織部位以重新對抗其抗原，在那里它們將執(zhí)行其效應(yīng)子功能(即，通過釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞溶解脫粒來清除病原體或腫瘤細(xì)胞)^[2][3]。除了樹突狀細(xì)胞之外，位于同一組織部位的其他專職抗原提呈細(xì)胞，即常駐巨噬細(xì)胞，也擁有有效吞噬和呈遞抗原至T細(xì)胞的機(jī)制，從而充當(dāng)原位免疫的重要塑造者。

然而，腫瘤已經(jīng)進(jìn)化出為逃避這種免疫監(jiān)視和激活系統(tǒng)，從而使用幾種機(jī)制來阻止強(qiáng)大和持續(xù)的T細(xì)胞反應(yīng)。此外，神經(jīng)膠質(zhì)瘤有一個(gè)特別適合生長的環(huán)境，因?yàn)榇竽X長期以來被認(rèn)為是一個(gè)具有耐受性和免疫特權(quán)的器官^[4]。

完整和滲漏血腦屏障的細(xì)胞、大腦中神經(jīng)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞成分和腫瘤微環(huán)境^[5]

GBM中的免疫和基質(zhì)景觀

所有主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞類型都有助于大腦的整體抗炎微環(huán)境——鑒于神經(jīng)元對不受控制的炎癥造成的不可逆損傷的高度脆弱性，這是一種合理的進(jìn)化限制。這些參與者中的第一個(gè)是構(gòu)成血腦屏障的細(xì)胞，血腦屏障是由通過緊密連接周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞端足突包圍著這些內(nèi)皮細(xì)胞，為血腦屏障提供支持和完整性。血腦屏障作為一種物理和化學(xué)屏障，主動(dòng)調(diào)節(jié)血液攜帶的分子、病原體和免疫細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)的運(yùn)輸。旁細(xì)胞和跨細(xì)胞流動(dòng)非常有限，這種對進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)的把關(guān)導(dǎo)致了藥物外顯率的困難和許多療法療效的降低^[6]。

與外周內(nèi)皮細(xì)胞相比，血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子表達(dá)較低，防止過多的免疫外滲進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，這些內(nèi)皮細(xì)胞可以與循環(huán)中的T細(xì)胞發(fā)生物理相互作用，并可以根據(jù)環(huán)境改變它們的活化狀態(tài)。分化簇(CD) 80 (CD80)(也稱為B7-1)和CD86(也稱為B7-2)與CD28的結(jié)合對于初始T細(xì)胞的活化和擴(kuò)增是必要的。然而，盡管一些人報(bào)道內(nèi)皮細(xì)胞在體外表達(dá)這些分子，最近對人和小鼠腦ECs的測序顯示很少或沒有基礎(chǔ)表達(dá)。盡管如此，內(nèi)皮細(xì)胞確實(shí)表達(dá)其他共刺激分子(如CD58、CD40 ),并具有加工和呈遞自身抗原至MHC I和MHC II T細(xì)胞的機(jī)制。雖然穩(wěn)態(tài)ECs的不充分的共刺激和細(xì)胞因子信號很可能會(huì)耐受任何相互作用的幼稚T細(xì)胞，但它們?nèi)匀豢梢哉{(diào)節(jié)已經(jīng)啟動(dòng)和活化的T細(xì)胞。.這與活化的(而非幼稚的)T細(xì)胞可以溢出并監(jiān)視大腦的證據(jù)相一致，即使在穩(wěn)定狀態(tài)下也是如此。這種外滲雖然還不完全清楚，但很可能是通過跨細(xì)胞滲出發(fā)生的，避免了破壞血腦屏障緊密連接的需要^[7]。

由于其在限制中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入中的特別重要的作用，靶向血腦屏障將是增強(qiáng)藥物或生物滲透的重要手段。研究最多的增強(qiáng)血腦屏障外顯率的方法是標(biāo)準(zhǔn)放射治療，其不僅直接作用于腫瘤細(xì)胞，而且由于從活化的內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子而增加外周免疫浸潤。放射治療的另一個(gè)益處是它還可以誘導(dǎo)腫瘤新抗原，當(dāng)與檢查點(diǎn)阻斷結(jié)合時(shí)，這有助于增強(qiáng)放射治療的抗腫瘤反應(yīng)。其他可以增強(qiáng)血腦屏障對治療的滲透性的方法包括使用聚焦超聲、對流增強(qiáng)或納米顆粒藥物遞送，以及針對EC連接蛋白和外排泵的小分子抑制劑——后者介導(dǎo)大化合物進(jìn)入大腦的主動(dòng)排斥。

如果循環(huán)中的T細(xì)胞最終通過了血腦屏障，它們將會(huì)遇到另一個(gè)挑戰(zhàn)。外滲后，浸潤的白細(xì)胞將進(jìn)入血管周圍空間，遇到膠質(zhì)界，這是進(jìn)入由包圍血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞端腳組成的實(shí)質(zhì)之前的最后一道屏障。膠質(zhì)限制蛋白組成型表達(dá)FasL(也稱為CD95 L)，一種有效的凋亡誘導(dǎo)劑，一旦與其受體Fas結(jié)合，其在活化的T細(xì)胞上高度表達(dá)。星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分，對維持穩(wěn)態(tài)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎環(huán)境至關(guān)重要，主要通過分泌細(xì)胞因子TGF-β，它在大腦中廣泛表達(dá)，并直接或通過促進(jìn)Treg細(xì)胞形成來抑制活化的T細(xì)胞。神經(jīng)元本身也是這種抑制環(huán)境的關(guān)鍵貢獻(xiàn)者，因?yàn)樗鼈円卜置赥FG-β和其他抑制因子，如血管活性腸肽(VIP)^[8]。

結(jié)論和展望

盡管獲得了大量關(guān)于其分子和細(xì)胞起源及其病理生理學(xué)的知識，但有效的GBM療法仍然難以捉摸。然而，最近在TME深層表征方面取得的進(jìn)展為評估這種致命疾病的新型有效治療方法掃清了新的道路。越來越明顯的是，抑制性TME在減輕抗腫瘤免疫中起著巨大的作用。在TME中，骨髓腔室是一個(gè)主要的研究領(lǐng)域，特別是在免疫抑制性tam大量存在的情況下。血液和組織中T細(xì)胞的主動(dòng)隔離進(jìn)一步加劇了這種抑制性TME，少數(shù)效應(yīng)物表現(xiàn)出衰竭表型。一些更廣泛研究的衰竭標(biāo)記物包括誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激因子(ICOS)、淋巴細(xì)胞激活因子3 (LAG3)和T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域包含蛋白3 (TIM3)。在使用和不使用檢查點(diǎn)抑制的情況下，腫瘤內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了衰竭的T效應(yīng)細(xì)胞。雖然可能是可逆的，但T細(xì)胞衰竭是持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)需要克服的主要問題。令人欣慰的是，已經(jīng)有研究表明對這些選擇分子的組合抑制將有效逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭。

產(chǎn)生強(qiáng)大抗腫瘤反應(yīng)的理想治療策略可能來自于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法與多管齊下的免疫學(xué)方法的結(jié)合:消耗/再教育TAMs，使用放療和化療促進(jìn)新抗原表達(dá)，以抗原特異性方式增強(qiáng)DC遷移和活化，以及最終增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)子功能——通過用檢查點(diǎn)去除它們的斷裂，用特異性抗原靶位改造它們，或幫助它們識別和結(jié)合腫瘤細(xì)胞。

隨著我們繼續(xù)在分子和微環(huán)境水平上對患者進(jìn)行分層，GBM治療應(yīng)該迅速轉(zhuǎn)向“個(gè)性化”的途徑。更重要的是，對腫瘤進(jìn)行持續(xù)的免疫和基質(zhì)細(xì)胞監(jiān)測——特別是在對免疫療法無反應(yīng)的患者中——對于揭示需要達(dá)到的高產(chǎn)量目標(biāo)以克服治療耐藥性至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：

1、Immunity 2013, 39, 1–10..

2、Ann. Oncol. 2017, 28, 1457–1472.

3、Nature 2019, 572, 62–66

4、Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 26–41 Int J Mol Sci. 2020;21(19):7358.

5、Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.

6、Nature Reviews Cancer 2020, 20, 203–217.

7、Glia 2019, 67, 779–790

8、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 1129–1138