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2025年2月5日，基于國際多中心Ⅲ期ASTRUM-005研究里程碑式的突破，歐盟委員會（EC）重磅批準(zhǔn)我國原研的創(chuàng)新型PD-1抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）一線治療（圖1）。由此，斯魯利單抗成為我國小細(xì)胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域首個且目前唯一成功出海歐洲的PD-1抑制劑，為中國創(chuàng)新藥國際化征程又寫下濃墨重彩的一筆，其突破療效和品質(zhì)在惠及中國患者的同時，將為全球更廣泛患者帶來福祉^[1]。

圖1  ASTRUM-005研究OS結(jié)果

小細(xì)胞肺癌是一種具有高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有生長迅速、易早期轉(zhuǎn)移等特征,作為肺癌中惡性程度高、預(yù)后差的類型，其治療進(jìn)展一直備受關(guān)注。盡管小細(xì)胞肺癌對初始治療非常敏感，但絕大多數(shù)患者在 6 個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而且復(fù)發(fā)后的治療選擇非常有限。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的希望，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療使廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的生存獲得顯著延長，成為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療新的標(biāo)準(zhǔn)，這為小細(xì)胞肺癌患者提供了更多的治療選擇。

盡管相較于非小細(xì)胞癌，小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展較為緩慢，但在腫瘤治療領(lǐng)域整體推進(jìn)的浪潮中，小細(xì)胞肺癌的治療也不斷涌現(xiàn)了一些顯著的進(jìn)展。

(1) 一線化療聯(lián)合免疫治療

一線化療聯(lián)合免疫治療已成為廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，該治療模式通過結(jié)合化療藥物對癌細(xì)胞的直接殺滅作用與免疫治療的免疫調(diào)節(jié)作用，顯著提高了患者的總生存期和無進(jìn)展生存期（表1）。化療藥物能夠迅速減少腫瘤負(fù)荷，而免疫治療則通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)，使其能夠更有效地識別和清除殘留的癌細(xì)胞，從而實現(xiàn)對腫瘤的長期控制，如 CASPIN研究與 IMpower133 研究等^[2]。

表1 一線化療+免疫治療要點(diǎn)

2024 年發(fā)表的 EXTENTORCH 研究與 RATIONALE-312 研究^[3]兩項研究均表明免疫聯(lián)合化療一線治療 ES-SCLC 患者具有顯著的生存獲益和臨床意義（表2，圖2）。

表2   EXTENTORCH 研究與 RATIONALE-312 研究對比

圖2  替雷利珠單抗 OS(A)和PFS(C)的Kaplan-Meier分析圖

(2) 局限期小細(xì)胞肺癌維持治療

ADRIATIC 研究^[4]是一項隨機(jī)、雙盲、全球、多中心的 III 期臨床試驗，旨在評估 Durvalumab（度伐利尤單抗）作為鞏固治療在未進(jìn)展的局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）患者中的療效和安全性，為局限期小細(xì)胞肺癌維持治療提供了新思路。患者在完成標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療（cCRT）后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，共納入 730 名患者。結(jié)果顯示（圖3），使用度伐利尤單抗進(jìn)行維持治療較安慰劑顯著提高 PFS（16.8m vs 5.6m）及 OS（55.9m vs 35.3m），各亞組患者均能獲益。但 III 期患者占比 87.5%，且放化療后免疫治療維持的毒副反應(yīng)需關(guān)注，如放射性肺炎發(fā)生率為 38.2%，嚴(yán)重程度為 3.1%。

圖3  意向治療人群中的PFS

Durvalumab 作為鞏固治療在未進(jìn)展的局限期小細(xì)胞肺癌患者中顯著改善了總生存期和無進(jìn)展生存期，且安全性可控。這些結(jié)果為局限期小細(xì)胞肺癌的治療提供了新的標(biāo)準(zhǔn)，即在同步放化療后使用 Durvalumab 進(jìn)行鞏固治療。

(3) 四藥聯(lián)合治療

ETER701 研究^[5]是一項多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的 III 期臨床試驗，旨在評估貝莫蘇拜單抗與安羅替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)依托泊苷和卡鉑化療（EP 方案）治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的療效和安全性。共納入 738 名初次治療的 ES-SCLC 患者。

圖4 貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼：OS和PFS的Kaplan-Meier分析圖

結(jié)果顯示（圖4），四藥聯(lián)合組較 EP 方案顯著提高 OS（19.3m vs 11.9m）與 PFS（6.9m vs 4.2m），毒副反應(yīng)可耐受。生存曲線在治療后 4 個月左右即出現(xiàn)明顯分開，短期有效率較對照組提高 15% 左右，完全緩解（CR）率首次突破 1%（1.2%），為部分癥狀重、預(yù)后不良患者提供了新選擇。此外，安羅替尼 + EP 方案也改善了 PFS 和客觀緩解率，但 OS 的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

(4) 雙特異性抗體（雙抗）治療

2024 年 5 月 16 日，塔拉妥單抗（針對 DLL3 與 CD3 的雙特異性 T 細(xì)胞銜接蛋白）被 FDA 加速批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌二線治療。DeLLphi-300 研究用于復(fù)發(fā)或難治性小細(xì)胞肺癌（SCLC）的安全性、耐受性以及療效。共有 152 名患者接受了 ≥10mg 的 tarlatamab 治療，中位隨訪時間為 12.1 個月[6]。結(jié)果顯示（圖5），塔拉妥單抗對小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效率為 35.3%，中位 PFS 與 OS 分別為 3.5 個月與 17.5 個月，既往顱腦放療患者療效更佳，但入組患者數(shù)量少，結(jié)果缺乏說服力，且存在 CRS、ICANS 等毒副反應(yīng)處理問題。

圖5 塔拉妥拜單抗聯(lián)合安羅替尼：OS和PFS的Kaplan-Meier分析圖

DeLLphi-300 研究的長期隨訪結(jié)果表明，Tarlatamab 在之前接受過治療的 SCLC 患者中顯示出持久的治療效果和前所未有的生存結(jié)果。此外，Tarlatamab 在顱內(nèi)療效方面也展現(xiàn)出積極的潛力，支持對其進(jìn)一步研究。

(5) 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）治療

TROPiCS-03 研究是一項開放標(biāo)簽、多隊列、II 期臨床試驗，旨在評估戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan，SG）用于多種轉(zhuǎn)移性實體瘤的療效與安全性，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）^[7]、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）和子宮內(nèi)膜癌等。結(jié)果表明（圖6），戈沙妥珠單抗用于廣泛期小細(xì)胞肺癌二線治療的有效率為 41.9%，中位 PFS 與 OS 分別為 4.4 個月與 13.6 個月，對既往化療敏感患者療效更好。主要毒副反應(yīng)為腹瀉、乏力及骨髓抑制，耐受性較好，但作為 II 期研究，其真實療效與安全性仍需進(jìn)一步驗證。

圖6 沙妥珠單抗：PFS和OS的Kaplan-Meier分析圖

TROPiCS-03 研究的初步結(jié)果表明，戈沙妥珠單抗在 ES-SCLC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，未來有望為更多腫瘤患者提供新的治療選擇。

(6) 國內(nèi)外治療方案比較（CSCO VS NCCN）

CSCO 指南^[8]與 NCCN 指南^[9]在小細(xì)胞肺癌治療方案上存在一些差異。

綜上所述，小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，新的治療模式和藥物不斷涌現(xiàn)，為患者帶來了更多希望。未來，隨著研究的不斷深入，小細(xì)胞肺癌的治療將更加精準(zhǔn)、有效。

參考文獻(xiàn)：

[1] Cheng Y, et al. ASCO 2024 Abstract 8100.

[2] ESMO Open 2022; 7: 100408.

[3] J Thorac Oncol 2024; 19: 1073-1085.

[4] N Engl J Med 2024; 391: 1313-1327.

[5] Nat Med 2024; 30: 2967-2976.

[6] J Clin Oncol 2024; 42: 3392-3399.

[7] J Thorac Oncol. Published online January 2, 2025.

[8] 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)小細(xì)胞肺癌診療指南2024

[9] NCCN Small cell Lung cancer Version 3. 2025